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2020版《9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》公示稿

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中國藥典2020版穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則征求意見稿

9001 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

(標(biāo)注紅色表示將刪除標(biāo)注藍(lán)色表示新增)

 

一、原料藥物

原料藥物要進(jìn)行以下試驗(yàn)。

(一)影響因素試驗(yàn)

此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用1批原料藥物進(jìn)行,將供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿),攤成≤5mm 厚的薄層,疏松原料藥物攤成≤10mm 厚的薄層,進(jìn)行以下試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化,應(yīng)考慮其潛在的危害性,必要時應(yīng)對降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。

(1)高溫試驗(yàn)試品開口置適宜的潔凈容器中,60℃溫度下放置 10 天,于第 5天和第 10 天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。若供試品含量低于規(guī)定限度,則在 40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若 60℃:無明顯變化,不再進(jìn)行 40℃試驗(yàn)。

(2)高濕試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中,在 25℃分別于相對濕度 90%±5% 條件下放置 10 天,于第 5 天和第 10 天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測,同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量,以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5% 以上,則在相對濕度 75%±5%條件下,同法進(jìn)行試驗(yàn);若吸濕增重 5% 以下,其他考察項(xiàng)目符合要求,則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液,根據(jù)不同相對濕度的要求,可以選擇 NaCl  飽和溶液(相對濕度 75%±1%,15.5?60℃),KNO3 飽和溶液(相對濕度 92.5%, 25℃) 。

(3)強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi),光源可選擇任何輸出相似于 D65/ID65 發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源,或同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下,并于照度為 4500Lx± 500Lx 的條件下放置 10 天,于第 5 天和第 10 天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測,特別要注意供試品的外觀變化。

關(guān)于光照裝置,建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”,也可用光櫥,在箱中安裝日光燈數(shù)相應(yīng)光源使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié),箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量,箱上配有照度計,可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度,光照箱應(yīng)不受自然光的干擾,并保持照度恒定,同時防止塵埃進(jìn)人光照箱內(nèi)。

此外,根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計試驗(yàn):原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時,或在較寬 pH 值范圍探討 pH 值與氧及其他條件應(yīng)考察對藥物穩(wěn)定性的影響,并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。冷凍保存的原料藥物,應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。在加速或長期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成,則可不必再做專門檢查。

(二)加速試驗(yàn)

此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化,探討藥物的穩(wěn)定性,為制劑設(shè)計、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求 3 批,按市售包裝,在溫度 40℃±2℃、相對濕度 75%±5%的條件下放置 6 個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對濕度±5% ,并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間第 1 個月、2 個月、3 個月、6 個月末分別取樣一次,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。在上述條件下,如 6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)在中間條件下即在溫度 30℃± 2℃、相對濕度 65%±5% 的情況下(可用 Na2CrO4 飽和溶液,30℃,相對濕度 64.8%)進(jìn)行加速試驗(yàn),時間至少 12 個月,應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目,檢測至少包含初始和末次的4個時間點(diǎn)(如 0、6、9、12 月)。加速試驗(yàn),建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20?60℃)。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器,設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度,且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻,并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。

對溫度特別敏感的藥物,預(yù)計只能在冰箱中(4?8℃)保存,此種藥物的加速試驗(yàn),可在溫度 25℃±2℃、相對濕度 60%±10%的條件下進(jìn)行,時間為 6 個月。

對擬冷凍貯藏的藥物,應(yīng)對一批樣品在溫度(如:5℃±3℃或 25℃±2℃)下放置適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行試驗(yàn),以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件(如運(yùn)輸或搬運(yùn)時)對藥物的影響。

(三)長期試驗(yàn)

長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品 3 批,市售包裝,在溫度 25℃±2℃,相對濕度 60%± 10%的條件下放置 12 個月,或在溫度 30℃±2℃、相對濕度 65%±5% 的條件下放置 12 個月,這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的,至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每 3 個月取樣一次,分別于 0 個月、3 個月、6 個月、9 個月、12 個月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12 個月以后,仍需繼續(xù)考察,分別于 18 個月、24 個月、36 個月,取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與 0 個月比較,以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按 95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析,得出合理的有效期。如 3 批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小,則取其平均值為有效期,若差別較大則取其短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明,測定結(jié)果變化很小,說明藥物是很穩(wěn)定的,則不作統(tǒng)計分析。

對溫度特別敏感的藥物,長期試驗(yàn)可在溫度 6℃± 2℃的條件下放置 12 個月,按上述時間要求進(jìn)行檢測,12 個月以后,仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期。

對擬冷凍貯藏的藥物,長期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置 12個月。

長期試驗(yàn)采用的溫度為 25℃±2℃、相對濕度為 60%±10%,或溫度 30℃±2℃、相對濕度 65%±5%,是根據(jù)氣候帶制定的。氣候帶見下表。

二、藥物制劑

藥物制劑穩(wěn)定性研究,首先應(yīng)查閱原料藥物穩(wěn)定性有關(guān)資料,特別了解溫度、濕度、光線對原料藥物穩(wěn)定性的影響,并在處方篩選與工藝設(shè)計過程中,根據(jù)主藥與輔料性質(zhì),參考原料藥物的試驗(yàn)方法,進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn), 符合一定條件可以應(yīng)用括號法和矩陣法簡化試驗(yàn)方案

(一)影響因素試驗(yàn)

藥物制劑進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用 1 批進(jìn)行,將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑(注射用無菌粉末如為西林瓶裝,不能打開瓶蓋,以保持嚴(yán)封的完整性),除去外包裝,置適宜的開口容器中,進(jìn)行髙溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)與強(qiáng)光照射試驗(yàn),試驗(yàn)條件、方法、取樣時間與原料藥相同,重點(diǎn)考察項(xiàng)目見附表。

對于需冷凍保存的中間產(chǎn)物或藥物制劑,應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。

(二)加速試驗(yàn)

此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行,其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化,探討藥物制劑的穩(wěn)定性,為處方設(shè)計、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求 3 批,按市售包裝,在溫度 40℃±2℃、相對濕度 75%±5% 的條件下放置 6 個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對濕度±5%,并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間第 1 個月、2 個月、3個月、6 個月末分別取樣一次,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。在上述條件下,如 6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)在中間條件下即在溫度 30℃ ±2℃、相對濕度 65%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn),時間至少 12 個月,應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目,檢測至少包含初始和末次的 4 個時間點(diǎn)(如 0、6、9、12 月)

溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥物相同。

對溫度特別敏感的藥物制劑,預(yù)計只能在冰箱(4?8℃)內(nèi)保存使用,此類藥物制劑的加速試驗(yàn),可在溫度 25℃±2℃,相對濕度 60% ±10%的條件下進(jìn)行,時間為 6 個月。

對擬冷凍貯藏的制劑,應(yīng)對一批樣品在溫度(如:5℃±3℃或 25℃±2℃)下放置適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行試驗(yàn),以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件(如運(yùn)輸或搬運(yùn)時)對制劑的影響。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度 30℃±2℃、相對濕度 65%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn),其他要求與上述相同。

對于包裝在半透性容器中的藥物制劑,例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等,則應(yīng)在溫度 40℃±2℃、相對濕度 25%±5%的條件(可用 CH3COOK•1.5 H2O 飽和溶液)進(jìn)行試驗(yàn)。

(三)長期試驗(yàn)

長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品 3 批,市售包裝,在溫度 25℃±2℃、相對濕度 60%±10%的條件下放置 12 個月,或在溫度 30℃±2℃、相對濕度 65%±5%  的條件下放置 12 個月,這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的,至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每 3 個月取樣一次,分別于 0 個月、3 個月、6 個月、9個月、12 個月取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12 個月以后,仍需繼續(xù)考察,分別于 18 個月、24 個月、36 個月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與 0 個月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按 95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析,得出合理的有效期。如 3 批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小,則取其平均值為有效期限。

若差別較大,則取其短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品,不作統(tǒng)計分析。

對溫度特別敏感的藥品,長期試驗(yàn)可在溫度 6℃±2℃的條件下放置 12 個月,按上述時間要求進(jìn)行檢測,12 個月以后,仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期。

對擬冷凍貯藏的制劑,長期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置 12 個月,貨架期應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時間的數(shù)據(jù)而定。

對于包裝在半透性容器中的藥物制劑,則應(yīng)在溫度 25℃±2℃、相對濕度 40%±5%,或 30℃±2℃、相對濕度 35%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn),至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。

對于生物制品,應(yīng)充分考慮運(yùn)輸路線、交通工具、距離、時間、條件(溫度、濕度、振動情況等)、產(chǎn)品包裝(外包裝、內(nèi)包裝等)、產(chǎn)品放置和溫度監(jiān)控情況(監(jiān)控器的數(shù)量、位置等)等對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

此外,有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時配制和使用過程中的穩(wěn)定性。例如,應(yīng)對配制或稀釋后使用、在特殊環(huán)境(如高原低壓、海洋高鹽霧等環(huán)境)使用的制劑開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究,同時還應(yīng)對藥物的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究,為說明書/標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。


  

 
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